二甲双胍服用常识

盐酸二甲双瓜属于双胍类药物，应在饭后或在餐中服用。
成人开始一次0.25g(1片)，一日2～3次，以后根据疗效逐渐加量，一般每日量1～1.5g(4～6片)，最多每日不超过2g(8片)。

为了减轻胃肠道反应，应在餐中或餐后即刻服用，最好不要咬碎服用，特别是缓释片。
——————————————————————————————————

乳酸酸中毒是二甲雙胍治療的不良反應，高齡、腎功能不全、心肺功能不全等組織缺血、缺氧情況下，容易出現乳酸酸中毒。此外，正接受外科手術治療和碘造影劑檢查前後兩天的患者，也不能服用二甲雙胍。

————————————————————————————————————

　口服降糖藥二甲雙胍片與胰島素注射劑一樣可以有效治療妊娠糖尿病。

————————————————————————————————

 

二甲双胍不但是新诊断糖尿病患者的初始用药,且贯穿整个治疗过程。在最新的中国指南中,二甲双胍同样是2型糖尿病患者一线口服降糖药,也是超重或肥胖患者唯一首选用药。当单药无法控制血糖时,则推荐在二甲双胍基础上联合其他口服降糖药或胰岛素。
——————————————————————————————————

 

二甲双胍合适剂量探索

　　心血管并发症是2型糖尿病患者的主要并发症和致死原因。既往研究显示,二甲双胍可全面干预心血管危险因素,如降低血糖,改善血脂,控制体重,降低血压,改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展,而这些作用都呈剂量依赖性。

　　国外的剂量依赖性研究显示,在治疗期间和终点时,二甲双胍500mg/d、1000mg/d、1500mg/d和2000mg/d各剂量组之间空腹血糖(FPG)和HbA1c进行性下降,并有显著差异。患者血糖达标率(HbA1c<7%)随药物剂量增加而增高,2000mg时达标率为36%,1000mg时为20%。有研究显示,二甲双胍2550mg/d与1500mg/d相比,可更有效地降低体重,尤其对于病态肥胖患者(BMI≥37kg/m2)。

　　在对血脂的影响方面,二甲双胍血药浓度与甘油三酯水平负相关,与HDL-C水平正相关。这种剂量依赖性同样见于二甲双胍的其他作用,如改善胰岛素敏感性、内皮功能和动脉粥样硬化等各种参数——晚期糖基化终末产物、纤溶酶原激活物抑制因子1、凝血因子Ⅶ和Ⅷ。

　　因为二甲双胍的疗效呈剂量依赖性,所以UKPDS研究中肥胖的2型糖尿病患者二甲双胍平均用量达2550mg/d。该研究表明,较大剂量二甲双胍可改善胰岛素敏感性,显著降低糖尿病相关终点事件达32%,其中,糖尿病相关死亡、全因死亡和心肌梗死危险分别降低42%、36%和39%。

　　寻求合适剂量,即在疗效与安全之间寻求一个平衡点。众所周知,胃肠道反应是二甲双胍最常见副作用,在剂量依赖性研究中,当剂量>1000mg/d时,无论是胃肠道副作用发生频率还是其所致停药率都没有剂量相关性。

　　国外研究显示,当剂量>2000mg/d时,FPG的下降值与2000mg/d时相比并未增加。而既往研究提示,患者乳酸水平和肾功能与二甲双胍常规剂量无关。因此,综合剂量依赖性研究的降糖疗效与安全性数据,2000mg/d是二甲双胍疗效与安全的平衡点,是治疗2型糖尿病较理想的剂量,可作为常规剂量贯穿2型糖尿病治疗方案的始终。
二甲双胍的安全性

　　从1957年二甲双胍第一次用于临床至今已跨越了半个世纪,拥有50年长期安全使用经验,从而证明其安全性经得起时间考验。大型临床研究UKPDS中的肥胖亚组患者选用了二甲双胍,在降低糖尿病并发症和死亡方面,二甲双胍优于其他降糖药。此外,在该研究中,二甲双胍的所有低血糖和严重低血糖事件发生风险均低于磺脲类和胰岛素。原因是二甲双胍主要通过改善胰岛素的外周敏感性,降低肝糖输出和抑制胃肠道对葡萄糖的吸收来达到降糖目的,此作用模式决定其无论在糖尿病还是非糖尿病患者中,都不会导致低血糖的发生。

　　COSMICApproach研究显示,无论总体人群还是老年患者,二甲双胍组不良反应均与对照组相似。在该研究的乳酸亚组分析中,二甲双胍组平均乳酸浓度也与对照组无明显差异。

　　乳酸酸中毒是临床医生使用二甲双胍时最关注的一个问题,但美国的数据显示,二甲双胍上市后乳酸酸中毒发生率甚至比上市前低。事实上,二甲双胍治疗发生乳酸酸中毒非常罕见,荟萃分析显示,其发生率低于1/10万例。另一项纳入194项前瞩性、对照研究的荟萃分析提示,无证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒风险和乳酸水平增高相关。甚至有研究显示,血清肌酐为130~220μmol/L的2型糖尿病患者继续二甲双胍治疗与停止二甲双胍治疗均未出现乳酸酸中毒事件,血浆乳酸水平也无显著差异,继续使用组血清肌酐和尿蛋白甚至有降低趋势。

　　二甲双胍与苯乙双胍虽然同属双胍类,但二甲双胍在减少体内乳酸转变为葡萄糖的同时增加乳酸的氧化,而苯乙双胍无此作用,因此二甲双胍一般不会造成严重的乳酸酸中毒。

　　肾功能受损是二甲双胍的禁忌证之一,但目前世界各国对此判定标准不同。已有报道,在约3000例已有肾功能减退但接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中,仅1例出现了乳酸酸中毒。

　　总之,二甲双胍不增加体重,甚至降低超重和肥胖者体重,不发生低血糖,不导致肾功能损害,乳酸酸中毒风险很低,可通过缓慢加量来避免胃肠道不良反应。
二甲双胍在2型糖尿病一线治疗中地位

　　二甲双胍用于临床至今已有50年,但其在2型糖尿病治疗指南中的地位仍屹立不倒。2002年英国NICE指南、2005年IDF亚太区和全球指南中,二甲双胍均被推荐为正常体重患者的一线口服降糖药物之一,以及超重或肥胖患者的唯一一线口服降糖药物。2006年,ADA和EASD联合发表专家共识,在高血糖治疗路径中,二甲双胍的地位提升至与生活方式同时干预,成为新诊断患者的第一步治疗策略,并贯穿治疗始终。

　　二甲双胍获得如此地位的原因是其符合ADA/EASD选择降糖药物的原则:在各类降糖药的降糖效力比较中,二甲双胍与磺脲类的预期HbA1c降幅最大,为1.5%。除降糖外,二甲双胍还可降低心血管危险和心血管事件,并不导致体重增加,甚至轻度减轻体重,单药治疗不引起低血糖,副作用少,患者耐受性好,而且价格便宜。

　　二甲双胍具有控制体重的独特优势,这在2型糖尿病治疗中非常重要。因为肥胖,尤其是中心性肥胖,不仅是2型糖尿病的危险因素,也是导致心血管并发症和死亡率增高的危险因素。但不同种族肥胖标准不同,中国患者BMI>23kg/m2与欧洲患者BMI>25kg/m2具有相似的心血管风险。因此,我国肥胖工作组在2003年建议,BMI在24~27.9kg/m2定义为超重,超过28kg/m2可诊断为肥胖。

　　ADOPT研究显示,在随访的5年中,二甲双胍组体重得到长期有效控制,明显优于罗格列酮和格列本脲组。

　　正因为二甲双胍在体重方面的有利作用,以及获得UKPDS研究证明的心血管保护作用,全球各权威指南都推荐二甲双胍为肥胖及超重2型糖尿病患者的唯一首选用药,非肥胖患者的首选用药之一,以及联合治疗的基础用药。

　　自法国巴黎Laennac医院JeanSterne教授将二甲双胍(格华止)应用于临床,已跨越了整整50年,目前二甲双胍已被公认为2型糖尿病治疗首选的口服降糖药物。

————————————————————————————————————

二甲双胍和阿卡波糖均能明显降低空腹和餐后血糖，二甲双胍的有效率分别为87%和73%。阿卡波糖的有效率分别为83%和97%。降低餐后血糖的作用，阿卡波糖优于二甲双胍(�玃��＜0��01)，而降低胆固醇的作用，阿卡波糖不如二甲双胍(�玃��＜0��01)。二甲双胍的不良反应为恶心和腹泻，发生率为13%；阿卡波糖不良反应为腹胀和排气增多，发生率为17%。结论　二甲双胍和阿卡波糖均能明显降低空腹和餐后血糖，且治疗Ⅱ型糖尿病都安全有效，降低餐后血糖，阿卡波糖优于二甲双胍。
————————————————————————————————————

二甲双胍的作用机制是增强机体对胰岛素的敏感性，加强外围组织对葡萄糖的摄取；抑制肝脏糖异生，减少肝葡萄糖的输出，减少肠道葡萄糖吸收，因此，较适用于Ⅱ型糖尿病，尤其是肥胖者。阿卡波糖为α-糖苷酶抑制剂，其作用机制是阻碍肠道小分子寡糖分解为单糖，延缓肠道碳水化合物的吸收，可显著降低餐后高血糖。基于上述作用原理，本实验结果亦显示，使用磺酰脲类降糖药未能使血糖理想控制的Ⅱ型糖尿病病人，加用二甲双胍或阿卡波糖联合治疗后有显著的降糖效果，能明显降低空腹和餐后2小时血糖。在控制餐后2小时血糖的作用方面，阿卡波糖组明显优于二甲双胍组。��
有关报道����［4］��，阿卡波糖能够降低TC和TG，具有纠正高脂蛋白血症的作用。本实验结果也表明，TC和TG在治疗前后也有明显下降，HDL—C上升，提示此药具有一定的治疗高脂蛋白血症的作用，阿卡波糖降低TC的程度不如二甲双胍组。治疗前后体重变化不大，二甲双胍治疗前后体重变化比阿卡波糖大。实验结果还显示：服药前后肝肾功能无变化，服用阿卡波糖的主要不良反应是腹部胀满和排气增多。二甲双胍的主要不良反应为恶心、腹泻，但病人对这些不良反应均能耐受，用药到一定时间而逐渐减少，与文献����［5］��，报道相符。��
本实验结果表明，单用磺酰脲类降糖药降糖效果不满意时联合使用二甲双胍或阿卡波糖使血糖稳定控制在理想水平，对防止各种糖尿病慢性并发症是有益的。��

———　乳酸酸中毒的高危因素

　　虽然二甲双胍与乳酸酸中毒风险增加无明确的相关性,但在一些具有高危因素的患者中应用二甲双胍,则可能诱发乳酸酸中毒,如肾衰、肝功能下降、缺氧或酗酒等;而糖尿病病程、二甲双胍剂量、患者年龄和性别、血二甲双胍水平都不是促使乳酸酸中毒的原因。　　

　　二甲双胍与肾功能

　　肾衰是二甲双胍临床应用的禁忌证之一,原因是随着患者肾功能的下降,二甲双胍的清除率也随之降低,进而导致药物蓄积,诱发乳酸酸中毒。但目前也有研究显示,即使是肾功能不全的患者应用二甲双胍也不会显著增加体内的乳酸水平。

　　德国一项研究纳入308例糖尿病患者,其中74%具有二甲双胍禁忌证,包括轻度肾损害(肌酐水平<200 μmol/L)、心力衰竭(25%)、冠心病(51%)等。所有患者均接受二甲双胍治疗。在随访的3.5年间,无1例患者出现乳酸酸中毒。同样,苏格兰进行的一项研究纳入847例糖尿病患者,其中24.5%具有二甲双胍禁忌证者中的4.8%合并肾功能不全。在随访的3年中仅1例发生乳酸酸中毒事件,但该患未伴肾脏受损。
由此可见,即使具有二甲双胍禁忌证的患者,应用二甲双胍也不会增加乳酸酸中毒的风险。但应该注意的是,在患者伴肾功能不全的情况下使用二甲双胍,必须密切监测其肾功能。

　　虽然既往有研究显示,二甲双胍治疗可能与乳酸酸中毒相关,但至今尚无证据证明两者间具有因果关系。然而二甲双胍优异的降糖疗效,有效的体重控制和心血管保护作用,均确保了其在2型糖尿病治疗中的一线地位。

—————————————————————————————————

 

二甲双胍治疗正常体重和超重患者的效果并不比治疗肥胖患者差。
——————————————————————————————————

每日1次或2次应用缓释二甲双胍与每日2次服用短效二甲双胍一样安全、有效，且能满意控制血糖达24周。 2000MG药量
————————————————————————————————————

盐酸二甲双胍的商品名有格华止、甲福明、美迪康和迪化糖锭等。 二甲双胍应属于抗高血糖药而非降糖药，因为当血糖正常时，单独使用二甲双胍不会使血糖下降。口服t1/2为4.0~8.7h，肾功能损害者t1/2延长。  
　　二甲双胍能有效控制空腹和餐后血糖。每日剂量范围250-3000mg，分2-3次于餐前或餐中服。可从每日500mg开始，1周后调整剂量，直到获得血糖控制或最大耐受量为止。
    二甲双胍可作为单药用于肥胖、超重、高胰岛素血症的2型糖尿病患者，更多的是与其他降糖药联合应用。  
————————————————————————————————————