是指机体对胰岛素不敏感，在发生胰岛素抵抗时，受体对胰岛素不敏感或受体太少，即胰岛素与受体无法结合，使葡萄糖不能进入细胞而大量滞留在血液中。这是机体无法利用自身分泌的胰岛素。另一方面，因为血糖升高，胰腺细胞就会“努力”分泌更多的胰岛素，造成高胰岛素血症，久而久之，胰腺茁细胞因疲惫衰竭而丧失分泌胰岛素的功能，从而导致胰岛素分泌不足，发生典型的2型糖尿病。因此，糖尿病是由于自身不能利用胰岛素，对胰岛素产生排斥，最终导致对自身产生胰岛素的能力逐渐消失所至。80%至90%的2型糖尿病患者有胰岛素抵抗。所以胰岛素抵抗是高血糖的根源。

    胰岛素抵抗不但是2型糖尿病的根本原因，它也是引起多种心血管并发症的罪魁祸首。因为胰岛素抵抗还可以造成高血压、高血脂、血糖高、血液黏稠度高、血脂代谢异常、血小板功能不正常，这些都很容易形成血管管腔的狭窄、闭塞，导致血流不通畅。这样就会影响大血管，导致冠心病，还会影响到微血管，导致心肌病，以及中风、下肢动脉狭窄等等。80%的糖尿病人死于冠心病，胰岛素抵抗本身就是造成冠心病这些大血管病变的原因。

    长期以来，控制血糖一直以口服降糖药为主，却不能从根本上解决胰岛素抵抗的问题。英国著名的UKPDS研究发现，严格控制血糖，虽然能减少眼睛和肾脏并发症，但不能减少心脏病和脑卒中的发生率。所以，在控制血糖的同时，一定要注意患者的血压、血脂、肥胖等其他综合指标，并以治疗胰腺素抵抗为根本，在降糖的同时保护茁细胞功能。专家提出，把胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药列入治疗肥胖的2型糖尿病患者的一线用药。胰岛素增敏剂能增加细胞受体对胰岛素的敏感性，帮助细胞更有效地利用自身分泌的胰岛素，顺利地打开葡萄糖进入细胞的通道，使葡萄糖更快地转运到细胞内供给能量，使血循环中的胰岛素和葡萄糖水平降低，从而从根本上降低血糖，长期稳定地控制血糖。 

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胰岛素抵抗新说

胰岛素抵抗的分类

    　　胰岛素抵抗(IR)是指各种原因引起机体对生理水平的胰岛素失去敏感性,需要高水平胰岛素才能控制血糖的现象。从IR的发生条件分析,可分为生理性和病理性IR。

    生理性胰岛素抵抗

    　　在生理情况下,IR是体内一种自我保护机制。这种机制对于保证大脑细胞能量供应是必须的。在此,我举三个例子。

    例1:饥饿状态下的能量调配

    　　血糖是大脑的能量来源,大脑对葡萄糖具有绝对依赖性。血糖不足时,大脑丧失正常功能,轻则休克,重则死亡。故在饥饿条件下,机体会动用一切机制保证大脑的能量供应。IR就是这种自我保护的机制之一。

    　　在利用葡萄糖的各种组织中,骨骼肌是大脑的主要竞争对手。如何使大脑在这种竞争机制中立于不败之地是这种自我保护机制的重点。在这种保护中,骨骼肌产生暂时性IR使其对葡萄糖的吸收量大大减少,从而使血液中有限的葡萄糖供给大脑。

    　　空腹时骨骼肌是如何产生IR的呢?血中FFA水平是一个不可忽视的诱因。脂肪细胞在低胰岛素水平的条件下发生甘油三酯(TG)水解,从而导致大量FFA从脂肪组织中释放入血。FFA可通过多种途径在肌肉中造成IR,如通过甘油二酯(DAG)或神经胺(ceramide)活化蛋白激酶C(PKC)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)。进食后血中胰岛素水平升高,抑制脂肪细胞中TG水解,从而降低了FFA浓度,IR就会消失。故空腹状态下的IR是一过性的。在肥胖个体中,脂肪过度堆积也会造成IR。其分子机制也是与活化PKC和JNK有关。在通过有计划的饮食控制后,体重减轻可增加胰岛素敏感性。

    例2:应激状态下的IR

    　　人体在应激状态下,血中糖皮质激素水平升高。糖皮质激素一方面使肝脏产生IR、大量葡萄糖释放入血,另一方面引起肌肉和脂肪组织的IR,使这些外周组织对糖的吸收和利用减少,并使肌肉蛋白水解释放氨基酸,氨基酸是肝脏合成葡萄糖的原料。这种综合作用结果是使血糖升高,充分满足大脑对葡萄糖的需要。因为在应激状态下,大脑反应加速,对能量的需求也相应增加。当应激状态解除后,胰岛素敏感性在皮质激素水平下降后将恢复正常。

    例3:高蛋白饮食造成的IR

    　　食物中的蛋白质被消化后,以氨基酸的形式吸收入血。氨基酸可通过活化核糖体蛋白S6激酶(S6K)而引起IR。在脂肪细胞中,氨基酸造成的IR使胰岛素不能有效地刺激TG合成。这种条件下,脂肪细胞生长受限,脂肪比例减少。所以,高蛋白饮食可以减肥。

    病理性胰岛素抵抗

    　　在病理情况下,引起生理性IR的因素(FFA、糖皮质激素及炎症介质)长期处于高水平,一过性IR变成持久性IR,造成病理变化,称之为病理性IR。此时机体对生理水平的胰岛素失去敏感性,并需要高水平的胰岛素才能控制血糖。

    

    胰岛素抵抗的分子机制

    　　胰岛素通过与细胞膜表面的特异性受体结合发挥其生物学作用。其生物学作用多种多样,但最主要的作用包括刺激细胞吸收葡萄糖,促进毛细血管扩张而改善微循环,诱导TG合成并促进脂肪细胞储存能量。这些作用都依赖于胰岛素受体信号通路在体内畅通无阻。这条信号通路由多种蛋白激酶和配体蛋白组成,胰岛素的信号依次由受体往下传递(见图1)。关于IR的机制,存在多种学说,包括内质网应激、氧化应激、炎症、线粒体功能障碍、脂肪肝、低脂联素血症及高胰岛素血症等。这些学说的分子机制都建立在胰岛素受体信号负反馈环路的基础上(见图1)。在肥胖的条件下,这些学说从多个角度解释IR的发生机制,但都落脚在IRS功能的抑制上。

    　　脂肪细胞功能障碍是肥胖条件下IR发生的根源。脂肪细胞的功能分两种,一是储存TG,二是分泌激素或细胞因子,如瘦素、脂联素及炎症介质。脂肪组织在肥胖条件下过度增生,导致其内部不断重建,以满足组织厚度增加带来的新需要,如细胞间质重组、细胞体积增大、毛细血管延伸等。这种重建过程有一定限度,当达到极限时,脂肪组织会因微循环不足而产生缺氧。在缺氧反应中,脂肪细胞失去储存脂肪的能力,产生脂联素的能力降低,同时引起巨噬细胞浸润及慢性炎症反应,还可导致内质网应激和氧化应激。这些变化都可促进IR的产生。肥胖发展到一定阶段,脂肪组织的储存功能达到满负荷,导致脂肪在血液及其他非脂肪组织或器官中堆积。过多的脂肪酸会通过中间产物(如DAG或神经胺)引起IR。

    　　不同个体的脂肪组织在肥胖时的重建能力不同,重建能力强的个体肥胖时较晚甚至不发生脂肪组织功能障碍,不易出现IR;重建能力差的个体,障碍发生较早,易出现IR。这就是IR存在个体差异的原因之一。此外,脂肪在体内的分布也是个体差异的原因。总之,个体差异由遗传背景决定。

    

    胰岛素抵抗治疗的分子机制

    　　目前治疗IR行之有效的方案包括噻唑烷二酮类(TZD)、二甲双胍、减肥、运动、节食、黄连素及白藜芦醇(resveratrol)。这些方案的主要作用是减轻体内脂肪酸所造成的各种应激反应,在分子水平减少FFA中间代谢产物在细胞内的含量。

    　　以TZD为主要分子结构的药物都是通过激活PPARγ而起到降低FFA中间代谢产物的作用。这类药物通过促进TG合成而达到疗效。因TG大量合成及储存,这类药物可诱导外周脂肪细胞分化成熟,使体内脂肪由中心向外周重新分布,但同时也产生一定的副作用,如体重增加。此外,TZD还可抑制炎症反应,分子机制是通过激活PPARγ而降低炎症转录因子(NF-κB)的活性。其消炎作用也参与了胰岛素的增敏效应。

    　　除TZD外,其他治疗方案均与增加线粒体功能有直接关系,其共同的靶分子是腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)。AMPK的作用机制包括刺激线粒体数量增生及体积增大,提高线粒体功能,使FFA及中间代谢产物被有效氧化水解成无毒的代谢产物,从而减轻或消除了阻碍IRS及PPARγ活性的隐患。
美国华人糖尿病学会    叶建平

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胰岛素抵抗与高血压的研究进展

 自1988年起Reaven［1］首次提出胰岛素抵抗综合征或代谢综合征（metabolic syndrome）以来，有许多研究表明胰岛素抵抗与高血压病密切相关，胰岛素抵抗与高血压相关研究近年来一直为国内外内分泌、心血管学界研究的主要热点之一。
   
    1  胰岛素抵抗的概念和判定标准
   
    胰岛素抵抗是指一定量的胰岛素产生的生物学效应低于预计水平。
   
    1999年世界卫生组织（WHO）在代谢综合征中的胰岛素抵抗标准：由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖利用率低于当地人群下1/4位点［2］。但实际上由于钳夹技术难度较大，不能在临床推广应用。在国内流行病学或临床研究时IR程度可应用HOMAIR进行估测，可用所研究特定人群的上四分位数作为IR的分割点［3］。
   
    胰岛素抵抗的预测标准较为一致，肥胖特别是腹型肥胖和胰岛素抵抗相关，腰围可成为胰岛素抵抗的预测标准［4，5］。
   
    需要指出的是胰岛素抵抗一般是指对血糖的效应低于预计水平，所以所有测定方法均针对血糖和胰岛素。胰岛素的其他效应如对脂肪代谢、氨基酸代谢的影响并未考虑在内，早期常有高胰岛素血症，胰岛素的糖代谢外的效应明显，肥胖是个典型表现，所以众多研究均认为肥胖特别是腹型肥胖（或腹围）对胰岛素抵抗有预测作用。但是临床低胰岛素血症合并胰岛素抵抗者并不少见，如部分糖尿病患者胰岛B细胞功能耗竭低下，血胰岛素水平反而降低，但是仍存在胰岛素抵抗（应以钳夹技术测定），所以基于高胰岛素血症的研究理论可能在临床实际情况中存在偏差。
   
    2  胰岛素抵抗和高血压的关系
   
    正常血糖胰岛素钳夹技术应用后多数研究支持高血压病人存在胰岛素抵抗。以胰岛素钳夹试验研究墨西哥裔美国人高血压患者发现AGT,NOS3,NPPA,ADRB2,ADD1,and SCNN1A等高血压基因也是胰岛素抵抗的基因标志［6］。原发性高血压患者血浆胰岛素水平显著高于对照组，继发性高血压患者无胰岛素抵抗现象［7，8］，这表明胰岛素抵抗可能为高血压发病原因。
   
    总结胰岛素抵抗导致高血压的机制：（1）交感神经系统（SNS）：胰岛素可引起交感神经活化。（2）动脉粥样硬化：胰岛素为一血管生长因子，长期作用可导致平滑肌细胞增生，管壁增厚［9］。（3）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）：血管紧张素转换酶抑制剂对血糖的良好作用及降压提示胰岛素与RAAS的重要关系。一些临床试验（LIFE、HOPE、VALUE、ALLHAT）都一致显示，阻断RAAS系统可减少2型糖尿病发生。（4）肾脏效应：胰岛素在生理范围内增加可致水、钠潴留。（5）内皮功能障碍：胰岛素可抑制PI-3激酶活性并抑制NO合成酶表达［10］。（6）胰岛素能刺激主动脉内皮细胞合成与分泌内皮素，且与胰岛素浓度呈正相关。（7）胰岛素影响细胞电解质平衡，可导致细胞内钙离子浓度升高，血管收缩，周围血管的阻力增加。
   
    目前一般胰岛素浓度均指免疫反应性胰岛素，包括真胰岛素、胰岛素原和中间产物。有研究高血压病患者血浆胰岛素原浓度增高，高血压病组患者与对照组比较胰岛素原差异有显著性，而真胰岛素差异无显著性［11］。是否高胰岛素原血症导致高血压病有待进一步研究。
   
    3  药物治疗的相互作用
   
    3.1  抗高血压药物对胰岛素抵抗的影响
   
    3.1.1  血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）  
近来循证医学研究（CAPPP、HOPE、ALLHAT）证明干预RASS后,可以减少糖尿病发病率的结果。可能的机制之一是由于阻断RASS减轻胰岛素抵抗所致。目前多数文献推荐血管紧张素转换酶抑制剂用于高血压病合并糖尿病的治疗［12～14］。
   
    3.1.2  血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） 
   
    抑制AngⅡ的作用较ACEI更完全，目前循证医学观点一致认为缬沙坦可使新发糖尿病的危险降低，LIFE研究洛沙坦组新发糖尿病较阿替洛尔组低25％，VALUE研究中与氨氯地平组比较，缬沙坦组新发糖尿病危险降低23%［15,16］。
   
    3.1.3  α受体阻滞剂 
   
    大多数报道α受体阻滞剂能改善胰岛素抵抗，降压药中枢α2受体激动剂（外周交感抑制）可乐定可完全预防果糖诱导的胰岛素抵抗［17］。教科书推荐α受体阻滞剂用于治疗合并糖尿病的高血压病人。
   
    3.1.4  钙离子拮抗剂 
   
    多数学者认为钙离子拮抗剂对胰岛素抵抗、糖代谢和脂肪代谢的影响为中性。有观点认为短效制剂因能迅速扩张血管引起反射性交感神经兴奋，大量释放儿茶酚胺而导致胰岛素敏感性下降，有持续作用的钙通道阻滞剂有胰岛素增敏作用［18］。ALLHAT试验也报道了被随机分入氨氯地平或赖诺普利组的患者比随机分入氯噻酮的患者新发糖尿病的发病率低［16］。但是VALUE研究中氨氯地平与缬沙坦组比较在改善胰岛素抵抗上不占优势。
   
    3.1.5  利尿剂 
   
    目前报道结果较为一致，许多研究提示噻嗪类利尿剂损害糖耐量。ALLHAT也证实噻嗪类利尿剂可使糖尿病发病率增加。对已有糖代谢障碍者应慎用排钾利尿剂，因为低钾血症可能会导致糖耐量降低，应注意补钾，或者加用血管紧张素转换酶抑制剂。综合社会效益与临床研究，利尿剂仍为降压治疗的首选药物之一。
   
    3.1.6  β受体阻滞剂 
   
    β阻滞剂可掩盖低血糖反应，还可致周围血管收缩，使已有周围血管病患者产生血管痉挛或加重间歇跛行。如无其他适应证，如合并心绞痛或心肌梗死，一般β受体阻滞剂不首选用于治疗合并糖尿病的高血压病人。
   
    虽然某些治疗高血压的药物（如噻嗪类利尿剂）可能对糖代谢有影响，但以UKPDS为代表的等多数试验均强调了血压达标的重要性，血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂在预防主要心血管终点事件方面并未超过噻嗪类利尿剂。应综合考虑效益与风险之间的关系并结合患者的情况，治疗需个体化。
   
    3.2  改善胰岛素敏感性药物对血压的影响
   
    3.2.1  噻唑烷二酮 
   
    近年来出现的治疗糖尿病的胰岛素增敏剂，包括罗格列酮、吡格列酮等噻唑烷二酮类药物，通过激活过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ），可增强脂肪、肌肉和肝脏组织对胰岛素的敏感性。罗格列酮可降低果糖诱导的胰岛素抵抗高血压大鼠血压，同时有改善胰岛素抵抗以外的降压途径［19］。有基因学证据表明PPARγ可不通过改善胰岛素抵抗而调整血压［20］。胰岛素增敏剂降压效果是肯定的，单降压强度尚不够，有小样本临床报道血压下降幅已达统计学意义，但下降绝对值较小（4 mmHg）［21］。
3.2.2  双胍类口服降糖药 
   
    口服降血糖药二甲双胍因较少引起乳酸酸中毒而使用最为广泛，该药不直接刺激胰岛素分泌，主要通过抑制肝脏糖异生、降低肝糖输出以及促进骨骼肌、脂肪等外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善机体的胰岛素敏感性。UKPDS研究表明二甲双胍可减少糖尿病患者大血管并发症的发生，与磺脲类、胰岛素相比可显著减少2型糖尿病病人的中风的危险，可能与血压改变有关，进一步研究表明二甲双胍可明显改善内皮功能（血管张力和血压的关键调节因子）［22］。以心率变异性评估心脏交感神经功能，发现在2型糖尿病患者以二甲双胍治疗有助于改善心脏交感神经张力的平衡［23］。可单用二甲双胍治疗胰岛素抵抗高血压，干预代谢综合征，减少心血管疾病危险因素［24］。
3.2.3  a-糖苷酶抑制剂 
   
    其代表药物阿卡波糖，近年来的研究显示,该类药物可改善外周靶组织对胰岛素的敏感性，可阻止蔗糖诱导高血压鼠的血浆葡萄糖及胰岛素水平的升高，并可能通过尿Na+增加间接地使血压保持正常［25］。
   
    某些中药也可以改善胰岛素敏感性，尤其是黄连的主要成分盐酸小檗碱，中药金芪降糖片（含黄连）在降低血糖、改善胰岛素抵抗的同时可以明显降低果糖诱导的胰岛素抵抗高血压大鼠的血压［26］。
   
    应该注意的是高血压和代谢综合征不仅在药物治疗方面有交叉，非药物治疗方面也比较一致，高血压防治指南和对代谢综合征建议中均强调了这一点，尤其是减轻体重和适当的体力活动。
   
    胰岛素抵抗和高血压的发生均为多因素，进一步的临床研究应区分各种情况，如高胰岛素血症和低胰岛素血症。而在临床实践中对于代谢综合征高血压患者建议联合应用增加胰岛素敏感性的药物，部分病例甚至可以考虑单用。进一步的研究可能为高血压病及其他心脑血管病的全面治疗带来新的变化。

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