甲苯磺丁脲（D860）史话

　　磺脲类主要是促进胰岛β细胞释放胰岛素，以发挥降血糖的作用。最早使用的这类药物是Ｄ860（甲苯磺丁脲）——为第一代磺脲类，它在体内发挥作用的时间短；第二代有优降糖，其降血糖作用虽然强，但容易发生低血糖；以后还相继发现了达美康、美吡达、克糖利、糖适平等。后两者的降血糖作用都比Ｄ860强，口服后90％由肾脏排出。而糖适平95％通过肝脏经胆道从粪便排出，仅5％从尿排出，故此类药有胃肠道反应及肝功能损害等副作用。

　　磺脲类药物的发展历史历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能。1942年法国Montpellier大学内科医师Janbon观察到伤寒症患者在用一种磺胺抗菌药治疗时出现严重低血糖反应，同校的药理学家Loubatieres随即进行了基础研究，发现磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再给予磺胺类药物，血糖却没有下降，提示此类药物需要经过胰岛来发挥作用。1955年Franke和Fuchs在试验一新型改良磺胺(Carbutamide)时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应。1955年至1966年间第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，它们包括甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛使用至今，它们包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物比较，前者对磺脲类受体(SUR)的亲和力低，脂溶性差，细胞膜的通透性差，需口服较大剂量(数百～数千毫克)才能达到相同的降糖效果；另一方面，第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物，其所引起的低血糖反应及其他不良反应的发生率高，因而现在第一代磺脲类药物临床使用较少。目前国内常用的磺脲类药物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片为中长效制剂，降糖作用较强，格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄，仅格列喹酮主要经胆道排出，大约5％经肾排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的患者。

　　发现磺脲类药物有降血糖的作用始于60年前的法国。1942年，Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ医学院的Ｍａｒｃｅｌ Ｊａｎｂｏｎ负责评估磺胺类药物2254 ＲＰ化合物在伤寒病治疗中的作用。这种化合物（也称为ＶＫ 57或ＩＰＴＤ）是1941年由Ｖｏｎｋｅｎｎｅｌ和Ｋｉｍｍｉｇ合成，当时发现它对伤寒杆菌有轻度的抑制作用。但用药后却发现一些患者出现不明原因死亡。通过研究，Ｊａｎｂｏｎ及其同事终于发现死亡原因是2254 ＲＰ有降低血糖的作用。1942年6月，Ａｕｇｕｓｔｅ Ｌｏｕｂａｔｉｅｒｅｓ通过实验证实了这种“副作用”，并进一步深入研究了磺脲类药物降低血糖的机制。

　　1954年的春天，柏林发生了类似的现象，当时Ｆａｎｋｅ和Ｆｕｃｈｓ等注意到有一类新研制的磺胺类药物在治疗各种细菌感染时能导致患者血糖降低。这种化合物称为ＢＺ 55或氨磺丁脲。这种降糖作用在正常人体中被发现，经过动物实验证实，并迅速在糖尿病患者中得到验证。研究发现，氨磺丁脲能有效降低那些不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者的血糖和尿糖。不久，人工合成了甲苯磺丁脲，并发现虽然它没有抗菌作用，但却有明显的降血糖作用。大量的实验和临床研究证明，甲苯磺丁脲对于治疗2型糖尿病非常有效。格列本脲作为第二代磺脲类药物中第一个更有效的降糖药物，于1966年开始在临床应用。


碘脲类药物大事记
　　1942年 发现一些含硫化合物能通过刺激胰岛素分泌降低血糖
　　1954年 开发出降糖药物甲苯磺丁脲（甲糖宁）
　　1966年 开发出第一个第二代降糖药物格列本脲
　　1968年 发现磺脲类药物能使β细胞的细胞膜去极化
　　1980年 发现去极化是通过降低Ｋ离子通透性完成