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胰岛β细胞衰竭与2型糖尿病
上一篇 / 下一篇 2008-07-07 14:40:10 / 个人分类：血糖控制
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评论( 52 )
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胰岛素是由胰岛β细胞分泌的控制机体能量平衡的最重要激素。胰岛β细胞能感应血糖浓度的高低及变化,并通过迅速释放胰岛素将血糖浓度控制在适当范围。可想而知,对机体来说,胰岛β细胞的功能正常与否极为重要。
胰岛β细胞补偿机制
·β细胞扩增是补偿主要机制
·胰岛素/ IGF-1传递系统至关重要
胰岛β细胞具有很强的可塑性。它的功能除了随着诱导物的本质、量及摄入途径而变化外,还随胰岛素敏感性而改变。例如,在妊娠和肥胖的情况下,由于胰岛素敏感性下降、或者说胰岛素抵抗(IR)的出现,胰岛β细胞通过增加胰岛素分泌或自身的增生来满足组织的需求。这种机制称为胰岛细胞的补偿机制。补偿机制正常与否直接关系到血糖浓度的控制。一般来说,IR启动了胰岛β细胞补偿机制,从而将血糖控制在正常范围(图1)。
胰岛β细胞的补偿机制可归纳为胰岛素分泌量的增加和胰岛β细胞数量的增多。由于现有的胰岛β细胞对增加胰岛素分泌量的作用有限,所以胰岛β细胞增多是补偿的主要机制。这已在妊娠和肥胖者中得到充分证明。例如,ob/ob肥胖小鼠由于胰岛 β细胞扩增,胰岛可增大3~5倍,血胰岛素水平比正常值可高出5倍以上。
胰岛 β细胞扩增是正常的生理反应,对其机制的揭示是当前的重点研究课题。胰岛β细胞扩增的分子机制尚不清楚,但基因敲除小鼠模型研究证实,胰岛素/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)信息传递系统至关重要。激活胰岛素/IGF-1受体导致胰岛素受体底物(IRS)-2 的磷酸化,进一步激活下游分子如磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(PKB/Akt),促使β细胞增生。当把IRS-2或PKB/Akt基因敲除后,胰岛β细胞不能增生,小鼠很快患上糖尿病。另外,激活胰高血糖素样肽-1(GLP-1)信息传递系统也可促使β细胞增生。
·胰岛β细胞衰竭是糖尿病致病机制的中心
·揭示其机制是治愈2型糖尿病的关键
现已证明,胰岛β细胞衰竭是糖尿病致病机制的核心。IRS-1和IRS-2是胰岛素受体的底物,前者主要调控细胞吸收葡萄糖,后者主要调控细胞生长。 一项基因敲除小鼠模型研究显示,当把IRS-1基因敲除后,小鼠只有轻微IR,解剖发现该小鼠胰岛增大且功能接近正常;但IRS-2基因敲除的小鼠死于糖尿病,解剖证明其胰岛严重缩小。另一个例子来自对人的胰岛研究:研究人员从124例尸体解剖中发现,不论是肥胖还是消瘦的2型糖尿病患者,胰岛β细胞数量均减少了约50%。更进一步的研究发现,胰岛β细胞数量的减少是由细胞凋亡所致。从而,在这项被称为里程碑的研究中,胰岛β细胞衰竭是糖尿病致病的核心理论,在人体中得到证明。
揭示胰岛β细胞衰竭的机制是治愈2型糖尿病的关键,也是当前的重点研究课题之一。从遗传学角度讲,在这20%~30% 的IR个体中,他们的胰岛β细胞易受损伤、倾向于患糖尿病。虽然存在个体差异,但活性氧簇(ROS)增多、线粒体损伤、脂毒性、炎症因子水平增高、糖毒性以及细胞内质网负载过重可能是造成胰岛β细胞衰竭的原因和机制。
笔者的实验室主要研究ROS造成的线粒体损伤在胰岛β细胞衰竭中的作用并力图揭示细胞的自我修复机制。细胞线粒体是细胞的能源工厂,不但调控胰岛素分泌,还可控制细胞凋亡。线粒体会产生大量ROS,ROS可氧化线粒体内膜的主要成分心磷脂,从而直接启动细胞凋亡。笔者的研究证明,胰岛β细胞的Ca2+非依赖型磷酸酶增进胰岛素分泌和抑制ROS诱导的细胞凋亡,这项研究对提高胰岛β细胞功能和抗损伤能力的意义重大。
2型糖尿病治疗方案与药物开发
·早期使用胰岛素是糖尿病治疗的关键
·GLP-1、DPP-4抑制剂类药物已获准用于糖尿病治疗
2型糖尿病曾被称为胰岛素非依赖型糖尿病。以往常在糖尿病后期,患者才使用胰岛素。当2型糖尿病被确认为是由胰岛β细胞逐渐衰竭而导致胰岛素缺失和高血糖症的一种病症后,如何保护胰岛β细胞便成为糖尿病治疗的关键。
近年,在2型糖尿病治疗方案中,最大的改进是,美国糖尿病学会(ADA)建议一旦患者被确诊为高血糖,就应尽早使用胰岛素。有研究证明,当患者被确诊为糖尿病时,体内胰岛细胞功能已下降了75%。但在IGT或糖尿病早期,多数胰岛细胞的功能有可能恢复。及早使用胰岛素,不但可迅速解除糖毒性和脂毒性对胰岛细胞的损伤作用,而且可减轻未受损胰岛细胞的负荷,使受损胰岛细胞得以修复并恢复功能。所以,早期使用胰岛素是糖尿病治疗的关键。
在糖尿病药物的开发上,重点针对胰岛β细胞的功能改善及再生。例如,对胰岛素仍在继续开发之中,除不同剂量、长效/短效制剂外,胰岛素的摄入途径也在不断改善,如现在常用的胰岛素泵,可随体内血糖的变化释放胰岛素。2006年,美国FDA批准了通过呼吸道摄入的胰岛素Exubera(该药已于2007年10月撤市)。此外,对GLP-1的开发研究和临床试验证明, GLP-1可改善胰岛β细胞功能并使胰岛β细胞再生。2005年,美国FDA批准了GLP-1类药物Byetta用于糖尿病的治疗。GLP-1降解酶二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂Sitagliptin也于2006年获美国FDA批准使用。
图1 2型糖尿病是胰岛β细胞衰竭的结果
一般来说,糖尿病始于IR,当IR发生时,胰岛β细胞补偿机制随之启动。在有IR的群体中,70%~80%个体由于胰岛β细胞补偿机制没有受到损伤,所以糖耐量正常(NGT),血糖浓度控制在正常范围。只有在20%~30% IR个体中胰岛β细胞补偿机制受到不同程度损伤,致使胰岛β细胞逐渐衰竭,轻者糖耐量异常(IGT),重者则导致空腹血糖增高(IFG)而发展成糖尿病。
来源：中国医学论坛报
TAG:
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mzjian
发布于2008-07-07 14:52:38
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这个人很精神
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alfa
发布于2008-07-07 14:58:45
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QUOTE:
原帖由 mzjian 于 2008-7-7 02:52 PM 发表
484指拿着南瓜的那个人？
这个人很精神 
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alfa
发布于2008-07-07 15:02:25
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看了几遍，偶的理解是：凡是血糖升高高的DM患者，都存在胰岛β细胞逐渐衰竭，轻者糖耐量异常(,重者则导致空腹血糖增高。
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mzjian
发布于2008-07-07 15:04:54
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拿着南瓜的那个人是阿布
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兔子发布于2008-07-07 15:13:18
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胰岛b细胞。
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俞月人
发布于2008-07-08 14:23:01
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“GLP-1可改善胰岛β细胞功能并使胰岛β细胞再生”-------如此说法，糖尿病的治愈为期不远了？
“患者被确诊为高血糖,就应尽早使用胰岛素”------估计楼主转帖时是不看内容的！
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yufei198275发布于2008-07-08 14:34:01
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说的是没有问题的
QUOTE:
原帖由 俞月人 于 2008-7-8 02:23 PM 发表
“GLP-1可改善胰岛β细胞功能并使胰岛β细胞再生”-------有什么奇怪的?能够改善,并且促进β细胞功能并使胰岛β细胞再生的东西多了,这个和治愈并没有关系.β细胞本身就是自分裂再生的细胞,不存在干细胞.大约几个月β细胞就会再生一便,对其有促进作用有何稀奇?就好象补铁可以促进血红细胞的再生一样,离治愈太遥远了.
“GLP-1可改善胰岛β细胞功能并使胰岛β细胞再生”-------如此说法，糖尿病的治愈为期不远了？
“患者被确诊为高血糖,就应尽早使用胰岛素”------估计楼主转帖时是不看内容的！
“患者被确诊为高血糖,就应尽早使用胰岛素”------和我个人观点一致,我觉得没有什么不妥当,我主张仅仅是通过减肥可以完全把血糖控制在正常范围之内3.11-7.8的人可以单独使用二甲,其余的人都应该使用胰岛素.胰岛素显然比单纯运动和饮食控制的治疗效果好!
[ 本帖最后由 yufei198275 于 2008-7-8 03:25 PM 编辑 ]
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俞月人
发布于2008-07-08 15:53:29
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你的主张？
“我主张仅仅是通过减肥可以完全把血糖控制在正常范围之内3.11-7.8的人可以单独使用二甲,其余的人都应该使用胰岛素.胰岛素显然比单纯运动和饮食控制的治疗效果好!”
通过减肥可以完全把血糖控制在正常范围之内就不需要用药了！
[ 本帖最后由 俞月人 于 2008-7-8 03:55 PM 编辑 ]
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say2007
发布于2008-07-09 22:00:43
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２型糖尿病初期。经胰岛素或磺脲类降糖药物强化治疗后，胰岛素或降糖药物用量减少。是确实存在的现象。是胰岛β细胞的功能得到改善的原因。与糖尿病治愈是两回事吧。
[ 本帖最后由 say2007 于 2008-7-9 10:03 PM 编辑 ]
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say2007
发布于2008-07-10 10:02:49
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我国抗糖尿病新药研究取得开创性进展
作者: liuqing211 发布日期: 2008-03-15
我国抗糖尿病新药研究取得开创性进展
我国科学家最近在非肽类小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂的研究领域取得了重要进展，相关成果于2007年元月第一周发表在国际权威科学期刊《美国科学院院刊（PNAS）》网络版上（http://www.pnas.org/papbyrecent.shtml）。
美国科学院院刊编辑部在此前向媒体的书面新闻发布中指出，这类口服有效的非肽类小分子激动剂有可能成为糖尿病、肥胖症和其他相关代谢性疾病的一种新型疗法。
去年在美国批准上市的“肠降糖素类似物”Byetta (Exenatide) 通过模拟人体内自然分泌的肽类激素 — 胰高血糖素样肽-1的生理效应而发挥血糖调节作用，在治疗成人2型糖尿病时疗效显著。但由于必须采用注射给药方式，使其临床应用受到限制。
以往试图开发口服有效的非肽类小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂之努力均未成功，使得科研人员转而研究该肽降解酶 二肽酶IV（Dipeptidyl peptidase IV, DPP IV）的口服小分子抑制剂，如最近获得FDA批准上市的Sitagliptin （Januvia）。这类药物的主要缺陷在于其疗效的产生基本依赖于内源性胰高血糖素样肽-1的分泌。
胰高血糖素样肽-1受体是当今公认的、最重要的抗糖尿病药物作用靶点之一。中国科学院上海药物研究所暨国家新药筛选中心的科研人员在王明伟研究员的率领下，针对这一靶点，通过对数万个样品进行高通量筛选，发现两个小分子化合物在细胞培养和活体动物模型上具有良好的类胰高血糖素样肽-1活性。实验研究表明，其中一个化合物在急性注射或口服给药时，能够显著降低正常小鼠的摄食量。2型糖尿病小鼠接受该类化合物的慢性治疗后，摄食量减少，体重增长受抑，糖化血红蛋白水平（血糖长期控制指标）和空腹糖耐量试验正常化。
据悉，这项由国际著名代谢性疾病专家Roger H. Unger和Stephen Bloom分别评审的科研成果将作为推介论文（“This Week in PNAS”）在此后发行的《美国科学院院刊（PNAS）》印刷版上刊载。美国科学院院士Unger教授认为这项具有“显著”意义的发现“不仅将使2型糖尿病的治疗发生革命性变化，而且将开辟以口服非肽类小分子模拟肽类激素作用的纪元”。
这一开创性研究成果引起了国内外业界的高度关注，目前已有超过10家的跨国医药公司表达了合作开发的兴趣。非肽类小分子胰高血糖素样肽-1受体调节剂研究领域的先行者 丹麦Novo Nordisk公司执行副总裁、首席科学家Mads K. Thomsen教授表示：“我们非常兴奋地获知你们的研究课题并对你们在这一困难领域发现如此具有吸引力的化合物印象深刻。”该公司负责生物学研究的副总裁Johan Selmer博士则评论道：“我与公司内部从事胰高血糖素样肽-1项目研究的专家们分析了你们的资料，即使那些通常极为苛刻的科研人员也对你们高水平的实验结果表示赞赏。”
美国Merck公司在世界上首先成功开发了二肽酶IV抑制剂Sitagliptin。该公司代表Lauren P. Shearman博士在一封致函中写道，“我们深知你们在开发小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂方面所经历的巨大挑战。Merck团队祝贺你们所取得的科学突破”，“对你们高质量和富于创造力的研究成绩深感钦佩”。英国皇家学会院士、曾经领导发现“伟哥”等3个“重磅炸弹”式新药的美国Pfizer公司前资深副总裁、著名药物化学家Simon Campbell教授则评论说：“你们的工作极其振奋人心，特别是生物学研究结果令人折服。”
这项由我国科学家自主设计和实施的研究课题历时4年，由国家科技部、中国科学院、国家自然科学基金委员会和上海市人民政府共同资助，涉及多种学科专业的交叉融合以及多种先进技术的集成应用，相关成果先后申请了7项国家发明专利，包括2项已经或即将进入各国申请阶段的国际发明专利。这一体现国际显示度的重要科技进步为开发具有我国自主知识产权的新型抗糖尿病药物奠定了坚实的基础，其潜在的社会效益及经济利益极其巨大。
来源：http://emuch.net/html/200701/386485.html
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CZYCY发布于2008-07-10 22:38:47
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在美国批准上市的“肠降糖素类似物”Byetta (Exenatide) 通过模拟人体内自然分泌的肽类激素 — 胰高血糖素样肽-1的生理效应而发挥血糖调节作用，在治疗成人2型糖尿病时疗效显著。但由于必须采用注射给药方式，使其临床应用受到限制。
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平常心发布于2008-08-24 14:31:24
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不知道现在研究的怎么样了
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microjuh
发布于2008-08-24 15:46:00
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回复 #12 CZYCY 的帖子
目前Byetta的应用上连续2年出现不良的反应，FDA今年发出比较强烈的警语〈已造成2人死亡、4人治疗后正在康复中〉，因此在使用上必须小心。
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alfa
发布于2008-08-24 15:53:57
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Byetta导致胰腺炎！
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microjuh
发布于2008-08-24 15:59:17
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2型糖尿病人胰岛β细胞的衰竭，是渐进式，其速度视病人本身的特质、控制的情形与方式而定〈是否在适当时间以适当的方式控制，是否持续饮食上的控制，不造成已受损的β细胞继续过度疲累，是否以合理的运动改善身体对胰岛素的敏感和抵抗〉。
在IFG、IGT这种糖尿病前期的阶段，如果能够及时以饮食、运动这种生活型态的改变介入，而且能持续，是能够〝延缓〞或〝避免〞糖尿病的进程，这早已经是许多大型研究所证实。
而糖尿病人，只要能够注意及时以胰岛素或是药物介入〈虽然有时的介入是暂时的，是让过度疲累的胰岛素β细胞有休息的机会，但这是基本而很重要的〉，同时能够重新建立健康的〝饮食〞、〝运动〞的生活型态，也是可以避免胰岛β细胞的快速衰竭，而加速并发症的出现。
血糖的控制是全面的考量而非单一点的顾虑，即使某些药物可以稍微恢复这种进程，但是，如果依赖这种药物而忽略其它该注意的控制条件，其恢复的程度可能远不如恶化的速度。
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俞月人
发布于2008-08-24 16:20:49
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原帖由 say2007 于 2008/7/9 22:00 发表
有些初查出的II型糖尿病人，虽血糖偏高，但自身胰岛素的分泌量比正常人还高，所以对胰岛素强化治疗也有适应症。
２型糖尿病初期。经胰岛素或磺脲类降糖药物强化治疗后，胰岛素或降糖药物用量减少。是确实存在的现象。是胰岛β细胞的功能得到改善的原因。与糖尿病治愈是两回事吧。
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alfa
发布于2008-08-24 16:26:27
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QUOTE:
原帖由 俞月人 于 2008-8-24 04:20 PM 发表
有没人证明过DM病人分泌的胰岛素的生理活性啊？
有些初查出的II型糖尿病人，虽血糖偏高，但自身胰岛素的分泌量比正常人还高，所以对胰岛素强化治疗也有适应症。
有没可能分泌的那些胰岛素都是废品呢？
胰岛素抵抗能公平地量化吗？
有哪家医院做过了坩夹实验？
是不是可以说：很多所谓的“专家”在空口说白话？
很多关于DM的传说经不起质疑。
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平常心发布于2008-08-24 17:21:31
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原帖由 alfa 于 2008-8-24 03:53 PM 发表
弄清楚致病原因了吗?上海的那个研究成果也有这方面的担心吧
Byetta导致胰腺炎！
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alfa
发布于2008-08-24 17:52:15
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上海的谊生泰，说了很久了，也不知道上市了没？
估计命运跟太罗一样，........
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俞月人
发布于2008-08-24 22:10:23
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QUOTE:
原帖由 alfa 于 2008/8/24 16:26 发表
“有没可能分泌的那些胰岛素都是废品呢”----目前无法检测。
有没人证明过DM病人分泌的胰岛素的生理活性啊？
有没可能分泌的那些胰岛素都是废品呢？
胰岛素抵抗能公平地量化吗？
有哪家医院做过了坩夹实验？
是不是可以说：很多所谓的“专家”在空口说白话 ...
但有些人服用胰岛素增敏剂，高血糖会有改善，这也是事实。
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